Um médico dissidente, anti-social que se especializou em medicina de diagnóstico, faz o que for preciso para resolver casos intrigantes que estão no seu caminho, usando a sua equipa de médicos e sua inteligência.
Dois homens saem para correr, um deles volta para casa e encontra sua esposa desmaiada. No hospital, os médicos estão confusos com os sintomas da paciente. Eles não descartam a possibilidade de ser tumores ou câncer de mama. Quando todos os tratamentos falham, House conclui que ela tem uma doença proliferada na África, que um dos principais sintomas é o sono. Porém nem a paciente e nem seu marido foram para a África. A paciente pode morrer se um dos dois não assumir que já tiverem um relacionamento com outra pessoa que já foi para a África.
Dr. House e sua equipe tentam controlar a hemorragia de um jovem acidentado e salvar sua vida. Enquanto isso, Dr. House também tenta se livrar do vício em analgésicos.
Um garoto acredita estar amaldiçoado e apresenta sintomas parecidos com uma pneumonia. Seu pai, um dos maiores investidores do hospital, pede ajuda a House e sua equipe para diagnosticar o caso.
Um bilionário toma conta do hospital e quer eliminar os gastos feitos por Dr. House. Enquanto isso, Dr. House diagnostica uma mulher, aparentemente com a vida perfeita, que fica paralisada.
Para que House não tenha que demitir um dos membros de sua equipe, Vogler pede que ele trate um senador e faça um discurso a favor de um novo remédio de sua indústria.
Durante uma epidemia de meningite que se espalha por toda a clínica, House se concentra em um único paciente: uma menina de 12 anos, cujos sintomas não se parecem com os de nenhum outro doente.
Stacy Warner, ex-namorada de House, reaparece para buscar ajuda para seu atual marido, que está doente. Enquanto o médico decide entre assumir, ou não, o caso, Cuddy o força a apresentar uma aula expositiva para alunos de medicina.
Dr. House decide investigar o caso de um presidiário condenado à pena de morte que sofre de uma misteriosa doença, mesmo contra a decisão de Cuddy e Foreman. Além disso, House começa a lidar com a presença de sua ex-mulher, que agora trabalha bem perto dele.
Um ciclista profissional tem um colapso durante uma corrida. Dr. House, no entanto, não quer atendê-lo, pois desconfia que o atleta esteja tomando anabolizantes. House só se interessa pelo caso quando o paciente admite que toma os remédios.
Um homem que sofre de AIDS tem um colapso e entra em choque. House descobre que o pai do paciente apresenta os mesmos sintomas e precisa determinar se as doenças têm alguma conexão, para salvar as duas vidas. Enquanto isso, Cameron enfrenta a possibilidade de ter uma doença que arrisque sua vida.
House e Chase enfrentam um sério problema depois que uma jovem mãe morre. Stacy precisa ajudar Chase a provar que a morte da mulher não foi um erro médico, mas logo percebe que ele está escondendo algo.
Um jornalista tem um colapso e bate com a cabeça na mesa enquanto trabalha. A equipe precisa descobrir o que houve sem a presença do Dr. House, que está com Stacy no aeroporto aguardando o tempo melhorar para pegar seu vôo.
House cuida do caso de um homem que precisa de um transplante de coração para se curar de uma misteriosa doença. A equipe corre contra o tempo para conseguir salvar o paciente.
House desconfia que a esposa de um paciente esteja tentando matar seu marido e busca provas para confirmar suas suspeitas. Enquanto isso, Wilson vai morar na casa de House, depois de se separar de sua mulher.
House trata de uma adolescente que passou por um tratamento com forte medicação após um transplante de coração. Ela tem uma séria reação alérgica e entra em choque logo após a visita de seu namorado. Enquanto isso, House e Wilson enfrentam os problemas surgidos da convivência no mesmo apartamento.
Um menino apresenta os mesmos sintomas de um paciente de House que morreu há anos. Assim, o médico acredita que pode prever o curso da doença do garoto. Enquanto isso, é organizada uma noite de poker em benefício do Departamento de Oncologia.
House corre contra o tempo para atender uma paciente que sofre de um caso fatal de insônia. Enquanto isso, Cameron se enfurece com Foreman, que roubou um artigo escrito pela médica.
House e sua equipe tratam de um curandeiro que tem apenas 15 anos. Enquanto isso, Wilson se sente rejeitado quando descobre que o médico participa de um jogo semanal de poker.
Um policial ferido à bala é atendido pela equipe e sofre de estranhos ataques de riso. House e seus companheiros ficam perplexos com o caso. Foreman começa a apresentar os mesmos sintomas, levando a equipe a acelerar a investigação sobre a causa da doença.
Foreman continua a apresentar sintomas semelhantes aos de um policial internado no hospital, acometido por crises de riso. House acredita que a solução para a doença esteja no apartamento do agente de polícia.
Uma jovem mãe sofre um surto enquanto dá banho em seu filho recém-nascido e quase o afoga. House e sua equipe trabalham nos dois casos ao mesmo tempo: tentam salvar o bebê e descobrir a causa dos surtos da mãe.
Um ex-companheiro de banda de House pede ao médico que atenda sua recém-descoberta filha de 16 anos. Vítima do furacão Katrina, a garota sofre de alucinações desde o desastre. Embora House tema que o amigo esteja sendo enganado, aceita trabalhar no caso.
House está trabalhando no diagnóstico de um homem cuja língua está inchada. O marido de uma ex-paciente invade o escritório do médico, atira nele e, em seguida, é baleado pela segurança do hospital. Mesmo internado na UTI, House continua a trabalhar e divide o quarto com o homem que o feriu.
Após se recuperar dos ferimentos à bala, House está sem dor e anda sem ajuda da bengala. O médico volta a trabalhar, em dois casos: um homem de cadeira de rodas que tentou suicídio e uma mulher que ficou com paralisia após uma sessão de ioga.
House e sua equipe tratam um garoto que alega ter um rastreador alienígena em seu pescoço, além de ser cobaia de experiências desses aliens. Enquanto isso, Cameron se choca quando descobre que Cuddy e Wilson estão mentindo para House sobre o diagnóstico do último caso do médico mal-humorado.
Um conhecido médico pesquisador desmaia em seu laboratório. House não consegue diagnosticar o problema e o paciente pede para que o deixem morrer. Além disso, o médico mal-humorado volta a sentir dores na perna e passa a usar a bengala novamente.
Uma mulher é assaltada com o marido e começa a sofrer problemas respiratórios e dor no estômago. Durante o diagnóstico do problema, o marido também passa mal. Enquanto isso, um paciente da clínica causa problemas para House que podem ter sérias conseqüências.
A equipe passa por problemas logísticos para fazer exames em um paciente que pesa mais de 250 quilos devido a seu tamanho. Enquanto isso, House passa a noite na cadeia depois de ser preso pelo policial Tritter por diversas acusações.
House decide acordar um paciente em coma para perguntar sobre o seu histórico familiar. Seu filho pode ter uma doença genética e o pai é o único parente vivo. Enquanto isso, Michael Tritter se aproxima de Cameron, Chase e Foreman para tentar dividir a equipe.
Um jovem de 18 anos sofre um ataque cardíaco e vai para o hospital. House lê a ficha do paciente e acredita que já sabe o diagnóstico. Enquanto isso, Michael Tritter procura atrapalhar a vida profissional de Wilson, e destruir a amizade do médico com House. Participação especial de Alan Rosenberg.
House cuida do caso de uma garota que foi diagnosticada com pancreatite. Os pais da menina não chegam a um consenso e o médico vai ao tribunal para conseguir permissão para tratar a paciente. Enquanto isso, Tritter continua sua estratégia para que House admita seu próprio uso de drogas.
Wilson propõe a House fazer um acordo com Tritter, mas o médico ranzinza recusa. Enquanto isso, Cuddy impede que House tome analgésicos e tira o doutor do caso dado para a equipe: uma menina de 15 anos que chegou ao hospital com anemia e um problema no pulmão.
House divide seu tempo entre o caso de um bombeiro que treme de frio descontroladamente e o julgamento em que o doutor ranzinza é acusado de forjar prescrições médicas.
House precisa lidar com uma vítima de estupro que insiste em se confidenciar com ele. Enquanto isso, um paciente que sofre de câncer terminal tenta se aproveitar da fragilidade de Cameron.